En el año 1999 recibió, de la mano del presidente estadounidense Bill Clinton, la Medalla Nacional de Ciencia. Es mentora de la Universidad de Boston y ha sido nombrada doctora honoris causa por numerosas universidades, entre otras, por la Universidad de Valencia, Universidad de Vigo, la Universidad Autónoma de Madrid y la Universidad Autónoma de Barcelona, realizando, en colaboración con esta última, trabajos de microbiología evolutiva en el Delta del Ebro.

Entre sus numerosos trabajos en el campo del evolucionismo destaca, por describir un importante hito en la evolución, su teoría sobre la aparición de las células eucariotas como consecuencia de la incorporación simbiótica de diversas células procariotas (endosimbiosis seriada).También, la posible aceptación de su propuesta según la cual la simbiogénesis es la principal fuente de la novedad biológica pondría fin a cien años de prevalencia del neodarwinismo. Su importancia en el evolucionismo y el alcance de sus teorías están todavía por ver.

Margulis considera que, al igual que las eucariotas surgieron como consecuencia de la interacción simbiogenetica de varias procariotas (bacterias), muchas de las características de los organismos y su especiación son el resultado de parecidas interacciones simbigenéticas.

Esta teoría contradice abiertamente el neodarvinismo, aceptado como valido para explicar la evolución de la vida por la inmensa mayoría de los biólogos y otros colectivos relacionados con la Evolución. Margulis se enfrenta al paradigma de que la novedad biológica se deba a errores en la replicación de ADN:

Margulis se apoya en conocidos casos de simbigénesis presentes en la naturaleza. Entre otros pone el ejemplo del liquen, "Los líquenes nos proporcionan un ejemplo característico de simbiogénesis. Es más, el individuo liquen es algo diferente de sus dos componentes. No es ni un alga verde o una cianobacteria, ni un hongo. Es un liquen. Los líquenes, novedades evolutivas surgidas por medio de la adquisición de genomas de alga o de cianobacteria, tomaron su propio camino y exhiben características distintas a las de sus antepasados".

Otro ejemplo que nos propone es el de las babosas subacuáticas, en este caso también puede deducirse la unión de dos simbiontes: estas babosas puede considerarse verdaderos híbridos entre animal y planta; sus antepasados, presumiblemente, fagocitaron ciertas algas verdes que, haciéndose resistentes, pasaron con el tiempo a formar parte del ADN del individuo resultante; Hoy en día estas babosas no necesitan alimentarse cuando llegan a su estadio de adultas, mediante un metabolismo propio de las plantas se limitan a adquirir su energía del sol. “tal vez esta adquisición, utilización y herencia permanente de genomas pueda parecer anecdótica, pero de hecho, ha sucedido en numerosas ocasiones a lo largo de la historia de la evolución”, dice Margulis.

Margulis ve en su teoría un paralelismo con la teoría evolutiva de Lamarck. Como lamarck, y al contrario del neodarwinismo que considera al genoma agente principal de la Evolución, considera que son los organismos los protagonistas de su propia evolución. Considera que el genoma es simplemente un registro que los organismos se encargan de imprimir. Margulis visualiza este concepto poniendo como ejemplo un ordenador (computadora): la CPU, la computadora, sería el organismo y el disco duro el genoma. Considera que la adquisición de genomas, base de su teoría, y su posterior incorporación en el acerbo genético, siendo una trasferencia horizontal, tiene carácter lamarckiano. Los organismos no heredarían los caracteres como propuso Lamarck, heredando conjuntos de genomas completos.